昨天才抵華的“神藥”瑞得西韋，武漢病毒所兩周前就“搶申”了專利？一文讀懂來龍去脈

來源：21新健康（Healthnews21）

作者：盧杉

部分資料來自：中科院之聲（ID：zkyzswx）、知識分子（ID：The-Intellectual）

一則武漢病毒所申報抗新冠藥物瑞得西韋用途專利的新聞，讓一直在輿論旋渦中的武漢所又一次被推上了風口浪尖。

2月4日晚間，中國科學院武漢病毒研究所發(fā)布了一則研究進展，稱其在抗2019新型冠狀病毒的藥物篩選方面取得重要進展：瑞得西韋和磷酸氯喹在細胞水平上能有效抑制2019-nCoV的感染，其在人體上的作用還有待臨床驗證。

相關研究成果以“Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus （2019-nCoV） in vitro”（《瑞得西韋和磷酸氯喹能在體外有效抑制新型冠狀病毒（2019-nCoV）》）為題發(fā)表在中國自主知識產權的國際知名學術期刊Cell Research（《細胞研究》）上。

引發(fā)業(yè)界熱議的是武漢病毒所關于專利申報的操作：“對在我國尚未上市，且具有知識產權壁壘的藥物瑞得西韋，我們依據國際慣例，從保護國家利益的角度出發(fā)，在1月21日申報了中國發(fā)明專利（抗2019新型冠狀病毒的用途），并將通過PCT（專利合作協(xié)定）途徑進入全球主要國家?！?/p>

消息一出，迅速引起了廣泛關注和質疑，其中最讓網友困惑的是幾個關鍵時間點。根據武漢病毒所披露信息，他們的申報時間是1月21日。而北京時間2月1日，權威醫(yī)學期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志（NEJM）》才在線發(fā)表一篇論文，詳細介紹了美國首例新冠肺炎患者使用瑞得西韋后病情大幅好轉的案例，指出該藥可能是一種“特效藥”。

對于武漢病毒所的專利申請，2月5日上午，瑞得西韋的研發(fā)公司吉利德回復21新健康記者詢問時稱，“不知道。（我們）全力以赴，爭分奪秒，抗擊疫病?！?/p>

這是否說明，武漢病毒所其實比美國同行更早發(fā)現(xiàn)瑞得西韋的“藥效”？他們是否“搶注”專利？其中是不是有什么內情？

01

“網紅神藥”瑞得西韋

說到瑞得西韋，這可能是當前疫情中承載了最大希望的“網紅神藥”。

瑞得西韋是一種核苷酸類似物前藥，原理是抑制依賴RNA的RNA合成酶（RdRp），一開始是針對埃博拉病毒所開發(fā)的。由于冠狀病毒里同樣有RdRp，所以推測其對冠狀病毒也有效。

當?shù)貢r間1月31日（北京時間2月1日凌晨），《新英格蘭醫(yī)學雜志》在線發(fā)表了一篇關于美國首例新型冠狀病毒確診病例的論文，詳細介紹了其就醫(yī)、治療及康復的全過程。該患者在通過一種被稱為 “同情使用（Compassionate Use）”的方法獲得瑞得西韋的使用后，隔天癥狀即出現(xiàn)大幅改善，“截至1月30日，患者仍在住院。但他已經不再發(fā)熱，除咳嗽外，所有癥狀均已緩解，且咳嗽程度也在減輕?！保ㄔ斠?1新健康此前報道《新冠肺炎對癥藥物露曙光？美國首例患者用后大幅好轉！即將在武漢開展臨床試驗》）

該名患者用藥前后的癥狀對比，其在入院第7天用藥

Science在線發(fā)表的一篇研究也表示，瑞得西韋與單克隆抗體的組合很可能是對抗新冠病毒的理想療法；中國工程院院士、國家衛(wèi)健委高級別專家組成員袁國勇亦認為，瑞得西韋是對抗2019-nCoV（新型冠狀病毒）和MERS的最有前景的藥物。

也就是說，瑞得西韋是目前具有對抗新型冠狀病毒潛力的藥物之一。

然而值得注意的是，瑞得西韋目前并沒有在任何一個國家或地區(qū)上市，不能隨便使用，要經過嚴格的臨床試驗才能驗證其在新型冠狀病毒的安全性和有效性。

研發(fā)這一藥物的吉利德科學公司（Gilead Sciences）在1月31日發(fā)表了對新型冠狀病毒和瑞得西韋的聲明，強調瑞得西韋尚未獲批，還未證明其安全和有效性，只是在主治醫(yī)師和當?shù)乇O(jiān)管機構要求下，權衡風險和效益比后，提供了少數(shù)瑞得西韋作為新型冠狀病毒患者的緊急治療方案。

2月2日，中日友好醫(yī)院發(fā)布公告稱，將在武漢疫區(qū)牽頭開展瑞德西韋治療新型冠狀病毒的臨床研究。2月4日，該項臨床試驗已獲得國家藥監(jiān)局藥審中心（CDE）批準。同日下午，科技部生物中心副主任孫燕榮在國家衛(wèi)健委新聞發(fā)布會上表示，國家藥監(jiān)局已通知申請單位中日友好醫(yī)院和中國醫(yī)學科學院可以開展臨床試驗，預計這批藥物在4日下午抵達國內。

02

武漢病毒所申報的專利是什么？

在解讀武漢病毒所“申報專利”這一操作前，我們需要先明確：發(fā)明藥品專利不等同于發(fā)明用途專利。根據《中國專利法》第2條，藥物專利有三種類型：產品專利、方法專利、用途專利。

正如前文所述，吉利德最初研發(fā)瑞得西韋，針對的是埃博拉病毒。因其原理是抑制RNA合成酶（RdRp），冠狀病毒里同樣有RdRp，所以推測其對冠狀病毒也有效。

而此次武漢病毒所申報的是瑞得西韋“抗2019新型冠狀病毒”的用途，這是2019年12月20日以后才明確的病毒，屬于瑞得西韋的藥品新應用，因此申報新的用途專利是沒問題的。

據中科院官方公眾號，三生國健藥業(yè)（上海）股份有限公司知識產權部高級總監(jiān)李彩輝表示，對于用途專利，“只要是和過去的專利有明顯區(qū)別就可以（申報）……這種做法不僅在中國常見，在哪個國家都常見?；衔飳＠械谝挥猛荆渌嘶驅＠麢啾救诉€可以就第二用途申請專利?！?/p>

據《知識分子》，首都醫(yī)科大學校長饒毅也認為，“武漢病毒所現(xiàn)在被群毆中，任何與之有關聯(lián)的信息，都可能被不分青紅皂白再噓一頓。拋開情緒冷靜看，病毒所申請專利是可以的——因為新用途的專利不代替藥物的專利，病毒所拿到專利才可以免費給國人使用，從而避免其他人或機構拿到專利后進行牟利的可能性。所以，病毒所申請專利不等于搶錢，如何授權使用才能知道是搶利益還是爭著為病人服務。病毒所有的地方是有缺點，但在一些具體研究工作方面做得非常不錯?！?/p>

03

為什么在1月21日就申請？

除了申報專利這一操作，“1月21日就進行申請”這個時間節(jié)點也成為眾多網友質疑的焦點，武漢病毒所是否早就“發(fā)現(xiàn)了有效藥物，卻忙著申報專利”？

我們回顧一下這一系列事件的時間線：

對于1月21日這個時間節(jié)點，中科院官方發(fā)布相關知情人士的回應稱：當時是“做出新成果就去申請專利”。

他表示，當時研究出瑞德西韋的新用途，有證據證明它在體外細胞實驗中有效，肯定是別人沒有做過的，所以可以申請擁有知識產權?！斑@是做科研的基本要求……這個專利的權利范圍是瑞德西韋在抗新型冠狀病毒上的用途。目前臨床試驗正在進行，不管試驗結果是否證明瑞德西韋有效，我們都要申請這個專利。

“這種做法也是為了保護國家利益，如果我們不搶先注冊藥品用途，以后這個藥物的供應、價格上都保證不了。國外公司想給你藥就給你藥，不想給你藥就不給你藥，想要多少錢就要多少錢，這樣中國必將受制于人。

“中國如果有了瑞德西韋藥物用途專利，其他專利我們可以和國外公司進行交叉許可，這也是一種談判手法?！?/p>

04

如果申請通過意味著什么？

關于這項專利是否可以獲得授權，業(yè)內人士佑斌認為，“瑞得西韋抗2019新型冠狀病毒新用途專利不易獲得授權。因為這件用途專利獲得授權必須滿足新穎性、創(chuàng)造性、公開充分等條件。吉利德已經將瑞得西韋的化合物結構與治療冠狀病毒的用途申請了專利?！?/p>

但上述知情人士認為，“新型冠狀病毒（2019-nCoV）肺炎是2019年12月20日之后才出現(xiàn)的疾病，以前的專利怎么可能包括未來的、人們曾經想象不到的疾病呢？

“當時的專利只能包含在專利申請之前出現(xiàn)的、有報道的冠狀病毒引起的疾病，不能包含專利申請之后新出現(xiàn)的冠狀病毒引起的疾病?！?/p>

據《知識分子》，北京植德律師事務所合伙人唐華東表示，從申請時間上看，（這項專利申請時間）早于吉利德同情用藥案例公開的時間，如果沒有其他更早的現(xiàn)有技術，那么新穎性是有的，至于最終能不能獲批，要看專利申請文件怎么寫的，有哪些數(shù)據，以及審查員檢索的現(xiàn)有技術公開情況。

至于有些媒體報道的武漢病毒所“搶注專利”，唐華東表示，搶注是商標領域的術語，專利不存在搶注一說，中國一直是先申請制。

武漢病毒所的專利申報中有一句“通過PCT（專利合作協(xié)定）途徑進入全球主要國家”。由于我國是在PCT國際專利組織里的，如果這個申請最終獲得授權，就意味著瑞得西韋進入美國、歐盟、日本等國家和地區(qū)時，中國可以享受1月21日申請的權利。

李彩輝表示，由于美國公開首例新冠肺炎患者使用瑞得西韋治療的病例是在1月21日之后，所以吉利德已不可能去申請第二用途專利的PCT保護，缺乏新穎性。他們可以在瑞德西韋的藥品說明書里不寫治療新型冠狀病毒的用途，但是醫(yī)生使用的時候可以off label use（藥品核準標示外使用）。各個國家的off label規(guī)定不一樣，只能根據各個國家的內部限定來看吉利德能不能在某個國家繞開這個專利。

而美國北卡羅來納大學醫(yī)學博士周舜泰表示，把這個專利留在中國當然很好，不會受制于人。但這次專利是證明體外細胞實驗有效果，如果進一步申請專利，就必須有臨床數(shù)據，并聲明這個藥不用于掙錢。

在急性、突發(fā)公共衛(wèi)生事件中，瑞得西韋即使有專利，也不可能限制他人使用，否則將產生倫理問題。而瑞德西韋是小分子藥物，小規(guī)模合成沒什么難度，分子式也早就公布了。之前二期的臨床試驗是失敗的，如果沒有在中國進行三期臨床，這個藥就基本等于“廢藥”。他認為，在緊急情況下，國家應該強制仿制，并且用仿制藥救人，反而可以逼迫原研藥公司開放專利。

對于武漢病毒所此前發(fā)現(xiàn)瑞得西韋有效、卻沒有第一時間進入臨床的問題，2月5日下午，國家衛(wèi)生健康委員會新聞發(fā)言人、宣傳司司長宋樹立回應稱正在了解情況，并表示，藥物從基礎研究到進入臨床有它既定的路徑，所有過程都要完全符合國家關于藥物審批的流程。