中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院研究員嚴飛團隊同北京大學(xué)深圳醫(yī)院團隊的最新成果以Early detection and reversal of cell apoptosis induced by focused ultrasound-mediated blood–brain barrier opening為題，在線發(fā)表在ACS Nano上。

聚焦超聲（FUS）聯(lián)合微泡開放血腦屏障（Blood brain barrier, BBB）技術(shù)為各種大分子藥物顱內(nèi)遞送治療相關(guān)腦疾病提供了新途徑。然而，過大的聲學(xué)能量往往在打開BBB的同時也會導(dǎo)致細胞的亞致死損傷或凋亡。因此，該技術(shù)在臨床轉(zhuǎn)化過程中存在的安全性風險廣受關(guān)注。在正常細胞中，磷脂酰絲氨酸（PS）只分布在細胞膜脂質(zhì)雙層的內(nèi)側(cè)，細胞發(fā)生凋亡的早期，PS由脂膜內(nèi)側(cè)翻向外側(cè)。膜聯(lián)蛋白V（Annexin V）是一種磷脂結(jié)合蛋白，與PS具有高度的親和力，是檢測細胞早期凋亡的常用試劑。為此，嚴飛團隊開發(fā)了一種負載納米探針的微泡（AV-ICG-NPs@MBs），探針（AV-ICG-NPs）由Annexin V連接于結(jié)合ICG的白蛋白表面構(gòu)成，并被封裝到脂質(zhì)-PLGA雜合微泡的空腔內(nèi)，當FUS照射后，腦血管中的AV-ICG-NPs@MBs會產(chǎn)生空化作用，導(dǎo)致超聲作用部位的BBB打開。與此同時，AV-ICG-NPs@MBs會被摧毀并釋放其負載的AV-ICG-NPs，這些被釋放的AV-ICG-NPs可穿過被破壞的BBB進入大腦，并與凋亡細胞膜外的PS結(jié)合，使得熒光信號在大腦中的滯留時間延長。而非靶向探針I(yè)CG-NPs則會在遞送進入大腦后借助開放的BBB被快速排出，由此實現(xiàn)超聲開放BBB過程中誘發(fā)的細胞凋亡事件的活體原位檢測。

此外，為抑制超聲開放BBB過程中可能導(dǎo)致的細胞凋亡，研究團隊通過將抗氧化劑天麻素（GAS）封裝到AV-ICGNPs@MBs中，構(gòu)建獲得了AV-ICG-NPs/GAS@MBs，在FUS刺激和微泡空化的作用下，GAS能夠被有效釋放和遞送入大腦，進而在腦中清除超聲開放BBB過程中產(chǎn)生的氧自由基。此時，由于缺乏外翻在細胞膜表面的PS，大腦中的熒光信號也會明顯降低，從而提供了一種有效策略來逆轉(zhuǎn)超聲打開BBB對大腦造成的損害。

綜上，該研究為監(jiān)測和抑制FUS介導(dǎo)的BBB開放過程中細胞凋亡提供了新方法。研究工作得到國家科技部重點研發(fā)計劃項目、國家自然科學(xué)基金面上項目、深圳市科創(chuàng)委以及深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院等的支持。

載AV-ICG-NPs與AV-ICG-NPs/GAS微泡及聯(lián)合聚焦超聲大腦內(nèi)遞送檢測（左）或逆轉(zhuǎn)（右）聚焦超聲開放BBB過程中細胞凋亡

來源：中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院