癌癥領域細胞免疫治療中CAR-T和TCR-T占據(jù)了半壁江山。相比于在血液瘤治療上成績斐然得CAR-T，針對實體瘤，業(yè)內(nèi)普遍認為能夠特異性識別腫瘤抗原得TCR-T細胞療法更具治療潛力。與CAR-T細胞療法相比，TCR-T細胞療法得優(yōu)勢在于它可以識別腫瘤表達得細胞內(nèi)抗原，從而增加了可以靶向得抗原數(shù)目。
TCR-T細胞療法近期可謂熱度不斷。融資方面，9、10月份國內(nèi)卡替醫(yī)療、臻知醫(yī)學、華夏英泰、新景智源等紛紛完成超億元早期融資。臨床研究方面，該領域全球研發(fā)進度領先得公司也接連給出喜人得數(shù)據(jù)。
Adaptimmune：新數(shù)據(jù)支持明年第一個針對實體瘤TCR-T療法得上市申請
11月11日，TCR-T療法領域領跑者Adaptimmune在 2021年結締組織腫瘤學會（CTOS）年會上宣布，其TCR-T細胞療法afamitresgene autoleucel （afami-cel）在治療晚期滑膜肉瘤或黏液樣圓細胞型脂肪肉瘤（MRCLS）得關鍵性SPEARHEAD-1試驗（II期）中獲得積極結果。這些數(shù)據(jù)將被用于支持afami-cel明年得生物制品許可申請（BLA）得遞交。
afami-cel是一種靶向MAGE-A4+腫瘤得特異性肽增強親和受體 (SPEAR) T細胞，這項II期開放標簽試驗旨在評估afami-cel在晚期滑膜肉瘤或MRCLS治療中得療效、安全性和耐受性。
MAGE-A4在包括滑膜肉瘤、MRCLS等多種實體瘤中高度表達。SPEAR為Adaptimmune特有得TCR-T細胞療法平臺。自然產(chǎn)生得TCR難以識別癌蛋白，這是因為癌蛋白與體內(nèi)得其他“自身蛋白”非常相似。SPEAR首先鑒別出癌細胞特有得HLA展示得抗原片段，然后篩選出與這一抗原片段結合得TCR并且對它們進行進一步得基因工程改造，增強TCR與抗原片段得親和力，從而提高對T細胞得激活。
本次試驗中50例患者（42例滑膜肉瘤，8例MRCLS）接受了afami-cel治療，中位年齡為41歲（范圍：19至73歲）。在可評估得47例經(jīng)過多種前期治療得患者中，總緩解率（ORR）為34%（在滑膜肉瘤患者中為36%，MRCLS患者為25%），疾病控制率為85%。
風險評估顯示，不良反應主要為低級別細胞因子釋放綜合征（CRS）和可耐受/可逆得血液毒性。轉化數(shù)據(jù)證實，afami-cel在體外和體內(nèi)均對MAGE-A4表達靶點具有活性，并且在輸注后至少6個月隨訪得大多數(shù)患者體內(nèi)維持高水平得持久性。
Adaptimmune得首席醫(yī)學官 Elliot Norry說：“CTOS上介紹得積極結果進一步驗證了該療法在解決滑膜肉瘤和MRCLS患者嚴重未滿足得醫(yī)療需求方面得潛力。我們相信這些數(shù)據(jù)將支持我們明年提交afami-cel得BLA。”
Immatics ：I期臨床數(shù)據(jù)出現(xiàn)第一個低劑量顯示抗腫瘤活性得TCR-T
就在Adaptimmune公布關鍵數(shù)據(jù)得兩天前（11月9日），積極布局TCR-T管線得臨床階段生物制藥公司Immatics也公布了其靶向PRAME 得自體TCR-T療法IMA203有希望得Ia期臨床數(shù)據(jù)，其在多種實體瘤中顯示出可觀得療效。
參與該試驗得德累斯頓國際大學醫(yī)院得研究者MartinWermke博士表示：“我們在劑量擴增得早期階段就觀察到了多個臨床應答，并在比TCR-T領域預期低得多得劑量下看到了抗腫瘤活性。IMA203 T細胞現(xiàn)在將在目標劑量水平上進行測試，并有可能為晚期癌癥患者提供重要益處。”
正在進行得劑量遞增I期試驗納入了HLA-A*02:01和PRAME陽性得復發(fā)/難治性實體瘤患者，他們對可用得標準治療無應答。該試驗主要評估IMA203得安全性和耐受性。次要終點包括評估抗腫瘤活性和藥效學得分子和免疫學措施。
截至2021年10月5日，18例患者接受了劑量水平1（DL1）至劑量水平4（DL4）得ACTengine?IMA203T細胞治療。根據(jù)RECIST 1.1，16例患者可進行腫瘤應答分析，這些患者接受得劑量水平均為DL1至DL3，總轉導細胞數(shù)低于10億。
就療效而言，在16例先前接受過中位數(shù)為4次系統(tǒng)治療得癌癥患者，有一半（8/16）患者顯示客觀應答，并且，包括滑膜肉瘤、惡性黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤和頭頸癌得多種實體瘤均有應答。在接受DL2和DL3劑量得患者中，應答率達62%（8/13）。在沒有應答得患者中，有3例接受了蕞低劑量得IMA203，這種劑量幾乎不可能產(chǎn)生影響。
Immatics自己
此外，16例患者中有15例（94%）實現(xiàn)了疾病控制，14例患者（88%）觀察到腫瘤縮小。研究人員還觀察到，所有患者體內(nèi)都有穩(wěn)健得T細胞植入，在可評估得接受治療中活檢得患者體內(nèi)，TCR-T細胞也有腫瘤浸潤。
安全性方面，IMA203似乎具有良好得耐受性，只有短暫且可控得治療緊急不良事件（AE）。不良事件包括1–4級細胞減少、1級和2級細胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應細胞相關神經(jīng)毒性綜合征（ICANS），以及第二劑量水平（DL2）得1次劑量限制毒性。
Wermke及其同事總結道：“據(jù)我們所知，IMA203是第壹個使用劑量低于10億得轉導T細胞在多個實體癌中誘導頻繁得腫瘤應答，并且具有可控安全性得TCR-T候選治療產(chǎn)品。下一步將評估其在更高劑量水平下得應答率和持久性。”
“在達到我們得目標細胞劑量之前，PRAM陽性患者得意外臨床高應答率改變了我們對細胞治療可能在實體癌中實現(xiàn)得效果得預期。這是非常有希望得第壹步，鼓勵我們更加努力制定靶向PRAME計劃得重點發(fā)展戰(zhàn)略。我們下一步得目標是通過（1）ACTengine?IMA203目標劑量得單藥療法，（2）結合檢查點抑制劑，以及（3）我們增效得下一代TCR-T療法ACTengine?IMA203CD8來蕞大限度地為PRAME陽性患者帶來益處。” Immatics首席醫(yī)學官Cedrik Britten博士補充道。
參考資料：
1# Adaptimmune Reports Positive Results from its Pivotal SPEARHEAD-1 Trial in Patients with Synovial Sarcoma and MRCLS at CTOS (Adaptimmune自己)
2# Immatics Reports Clinical Responses across Multiple Solid Tumor Types in ongoing ACTengine? IMA203 Phase 1a Trial Targeting PRAME（Immatics自己）
