小鼠“常駐”實驗室 原因不只是性價比高

目前，小鼠遺傳背景研究已足夠充分，并有明確的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，擁有大量的近交系、突變系和封閉群。因此它在各類實驗研究中，用量最大、用途最多。

2020年是鼠年。自古以來，關(guān)于鼠的看法始終是因人而異——這種嚙齒動物因為偷油吃米、傳播疾病而落得“過街老鼠人人喊打”的境地；而在不少影視作品中，米老鼠、精靈鼠小弟等角色又顯得它們機智靈敏、善解人意。

事實上，在科研領(lǐng)域，鼠類的貢獻(xiàn)很大。據(jù)悉，目前世界上的基因工程小鼠品系已經(jīng)過萬，除此之外的實驗小鼠品系亦有千余，小鼠遺傳背景研究已足夠充分，并有明確的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，擁有大量的近交系、突變系和封閉群。因此它在各類實驗研究中，用量最大、用途最多。

具有生殖優(yōu)勢 嚙齒類小鼠成科研“寵物”

“所謂實驗動物，是指經(jīng)人工飼育、對其攜帶的微生物實行控制、遺傳背景明確或者來源清楚的，用于科學(xué)研究、教學(xué)、生產(chǎn)、鑒定以及其他科學(xué)研究的動物。”北京實驗動物研究中心主任武會娟接受科技日報記者采訪時表示，“而小鼠成為實驗動物，則有著很長的歷史淵源。”

20世紀(jì)初，在遠(yuǎn)隔重洋的北美洲，一位名叫阿比·拉斯羅普的退休女教師在美國馬薩諸塞州的格蘭比創(chuàng)辦了一家農(nóng)場，飼養(yǎng)家禽。幾年后，該農(nóng)場虧本，拉斯羅普不得已開始飼養(yǎng)花枝鼠，專門賣給寵物鼠愛好者。

1908年，拉斯羅普注意到一些花枝鼠長了腫瘤。于是，她把這些生病的花枝鼠送到賓夕法尼亞大學(xué)的癌癥研究人員里奧·勒布（Leo Loeb）那里，勒布證實了這些小鼠得了癌癥。從那時起，小鼠開始被逐漸用于部分癌癥的研究，并日漸頻繁地出現(xiàn)在實驗室中。

憑借小鼠具有的嚙齒類哺乳動物生殖優(yōu)勢，拉斯羅普的農(nóng)場生意逐漸出現(xiàn)轉(zhuǎn)機。加上拉斯羅普的小鼠繁殖計劃詳細(xì)且飼養(yǎng)記錄完備，很快她飼養(yǎng)的小鼠成了科研人員的“寵物”。

值得注意的是，很多人認(rèn)為實驗室小鼠就是小白鼠，這是一個錯誤認(rèn)知。“實際上，實驗小鼠按毛色分類，有白色、灰色、棕色、黃色、黑色等。如野生毛色小鼠有C3H、CBA/N等；黑色小鼠有C57BL/6、C57BL/10、C58等品系；灰色小鼠有C57L、DBA/2等品系；白色小鼠有A、AKR、BALB/c、RF、SWR等品系。”武會娟說，“不同品系的小鼠都有相應(yīng)的實驗領(lǐng)域，優(yōu)質(zhì)的小鼠模型可以幫助實驗員解決一些根本問題。”

那么，實驗室為什么不選用更常見的野鼠做實驗?zāi)兀繉Υ耍鋾杲忉屨f：“野生小鼠可能攜帶人獸共患病病原和動物烈性傳染病病原。目前實驗用的小鼠按凈化程度分為清潔級小鼠、無特定病原體小鼠（SPF級）和無菌小鼠，最常用是SPF級小鼠，除清潔級動物應(yīng)排除的病原外，不存在主要潛在感染或條件致病和對科學(xué)實驗干擾大的病原，是無傳染病的健康動物。”

與人類基因高度相似 小鼠實驗價值“性價比”高

據(jù)武會娟介紹，實驗室小鼠都是在潔凈的動物設(shè)施里培養(yǎng)的。“這些小鼠可以用于藥物評價和毒性試驗、微生物和寄生蟲病學(xué)研究、腫瘤學(xué)的研究、遺傳病和遺傳學(xué)研究、計劃生育研究、老年病學(xué)研究、放射學(xué)研究、呼吸和消化系統(tǒng)疾病研究等。小鼠作為實驗動物的優(yōu)勢體現(xiàn)在多個方面。”

“首先，小鼠體型小，性情溫順，易于抓捕，飼養(yǎng)管理方便；而且小鼠繁殖能力強、成長快。通常來說，一只小鼠一年產(chǎn)仔6—10胎，每胎產(chǎn)仔數(shù)為8—15只，屬全年多發(fā)情性動物。”武會娟說。

其次，小鼠對外來刺激極為敏感。“它們對多種毒素和病原體具有易感性，反應(yīng)極為靈敏。如百萬分之一的破傷風(fēng)毒素能使小鼠死亡。小鼠對致癌物質(zhì)也很敏感，自發(fā)性腫瘤多，這樣的易感性是其它實驗動物不能比擬的。”武會娟說。

另外，小鼠能提供同胎和不同品系實驗樣本。武會娟解釋稱：“實驗者可根據(jù)實驗要求選擇不同品系或同胎小鼠做實驗，也可選擇同一品種（或品系）、同年齡、同體重、同性別的小鼠做實驗。由于動物遺傳均一，個體差異小，因此實驗結(jié)果精確可靠。”

在基因研究方面，小鼠也具有突出優(yōu)勢。2003年，實驗小鼠基因組DNA測序完成，在小鼠的3萬到4萬個基因中，已被證實有90%左右的基因與人類高度相似。“一些醫(yī)學(xué)的科研和臨床實驗都是用小鼠完成，人類很多頑疾可以在小鼠身上找到相似性狀，便于研究人員對癥下藥。”武會娟解釋道。

說到與人類基因的相似程度，有人會問，黑猩猩在各個方面都比小鼠更有優(yōu)勢，為什么不選擇黑猩猩等靈長類動物做實驗?zāi)兀?/p>

“其實，很多實驗用猩猩等動物做效果更好。但靈長類動物對養(yǎng)殖和管理方法要求高，成本投入大且難以大批量產(chǎn)出；許多實驗（如認(rèn)知類實驗）結(jié)束后要將動物殺死，以便檢查其內(nèi)部變化。而黑猩猩等不少大型哺乳動物是國家保護(hù)動物，不能人為殺害。”武會娟說。

此外，早在1959年，動物學(xué)家威廉·羅塞爾和微生物學(xué)家雷克斯·伯奇發(fā)表了《仁慈實驗技術(shù)原理》，提出以減少、優(yōu)化、替代為核心的實驗動物替代方法，提倡以低等動物替代高等動物，用小動物替代大動物。該觀點得到國際上的認(rèn)可，這也是小鼠用于實驗使用較多的原因之一。

當(dāng)然，實驗室小鼠的普遍應(yīng)用并不代表它們適用于所有實驗。“一些實驗周期較長（比如需要幾十年才能看到結(jié)果）就不用小鼠做實驗，因為小鼠壽命只有2—3年。此外，特異性較強的疫病研究也不會用小鼠做實驗，例如藍(lán)耳病的最佳實驗動物是豬，禽流感則要用雞。”武會娟說。

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DBA：世界上第一個現(xiàn)代實驗小鼠株系

20世紀(jì)初，美國著名遺傳學(xué)家威廉·歐內(nèi)斯特·卡斯?fàn)栙徺I了拉斯羅普家的小鼠，用于開展孟德爾遺傳定律和腫瘤方面的研究。由于這些小鼠的遺傳背景比較復(fù)雜，一定程度上增加了實驗的變異性。

為了避免遺傳背景差異對實驗結(jié)果造成影響，卡斯?fàn)柤捌鋵W(xué)生克拉倫斯·利特爾對實驗小鼠的配對及繁殖采取強制措施，以此獲得等位基因純合、遺傳背景相似的近交系小鼠。

近交系是指近交程度相當(dāng)于20代以上連續(xù)全同胞或親子交配，近交系數(shù)達(dá)到98.6%以上，群體基因達(dá)到高度純合和穩(wěn)定的動物群，品系內(nèi)所有個體均可追溯到同一祖先。近交系動物的應(yīng)用推動了遺傳學(xué)、腫瘤學(xué)、免疫學(xué)等學(xué)科發(fā)展。

1909年，利特爾培育出了第一個近親繁殖的小鼠株系（近交系小鼠）DBA（Dilute Brown non-Agouti）。DBA株系被公認(rèn)為是世界上第一個現(xiàn)代實驗小鼠株系，至今仍然是重要的動物模型。1929年，利特爾成立了著名的美國杰克遜實驗室，在小鼠的繁育、小鼠遺傳學(xué)和在研究中如何選擇運用實驗小鼠等方面積累了大量知識經(jīng)驗。